Câu chuyện bắt đầu bằng một ký ức của Tony Stark xảy ra vào đêm giao thừa năm 1999. Khi đó anh đang tham gia một hội nghị khoa học ở Zürich cùng với nhà khoa học Maya Hansen, tác giả của một công trình nghiên cứu có tên gọi Extremis (một huyết thanh thử nghiệm cho phép phục hồi các vết thương nhanh chóng dù là nặng nhất). Tại đây, họ gặp nhà khoa học khuyết tật Aldrich Killian. Killian đã mời cả hai người cùng đến nghiên cứu tại công ty AIM. Nhưng Stark đã làm ngơ khiến cho Killian cảm thấy vô cùng nhục nhã.

Bảy tháng sau cuộc chiến bảo vệ thành phố New York của biệt đội Avengers, quá khứ kinh hoàng của cuộc chiến này vẫn ám ảnh Stark hằng đêm. Anh làm việc không ngừng nghỉ để chế tạo ra hàng tá những bộ giáp, điều đó vô tình đã gây ra xích mích giữa anh với người yêu, Pepper Potts. Trong khi đó, một chuỗi những vụ đánh bom gây ra bởi một nhân vật bí hiểm, Mandarin đã khiến cho các cơ quan tình báo vô cùng lúng túng vì thiếu các chứng cứ pháp lý. Bước ngoặt đã xảy ra khi Giám đốc an ninh của Tập đoàn Công nghiệp Stark Happy Hogan bị thương nặng trong một vụ như thế. Tony Stark vô cùng tức giận và ngay lập tức đưa ra một lời đe dọa tới Mandarin trên truyền hình băng việc tiết lộ công khai địa chỉ tư gia. Mandarin đã đáp trả bằng một vụ tấn công kinh hoàng phá hủy nhà của Stark. Maya Hansen, đến để cảnh báo cho Stark, đã may mắn sống sót cùng với Pepper. Stark thoát nạn nhờ bộ giáp mark XLII vẫn đang thử nghiệm và được JARVIS đưa đến miền quê Tennessee. Bộ mark XLII đã hết năng lượng khi đến nơi và cả thế giới đều tin rằng anh đã chết.

Ở Tennessee, anh hợp tác với Harley, một cậu bé 10 tuổi thông minh. Anh phát hiện ra một vụ đánh bom xảy ra trước các vụ của Mandarin và khám phá ra nguyên nhân của vụ nổ này cũng giống như các trường hợp tương tự khác là cơ thể đối tượng thí nghiệm phát nổ sau khi cố đào thải Extremis. Cái chết của họ được ngụy tạo thành khủng bố để che đậy cho khuyết điểm của Extremis. Stark đã được chứng kiến tận mắt sức mạnh của Extremis: tăng thân nhiệt dẫn tới khả năng hồi phục nhanh chóng, thể chất phi thường và tạo ra lửa, khi anh bị tấn công bởi hai thuộc hạ là Mandarin là Brandt và Savin. Stark giết được Brandt và đánh ngất Savin, nhưng bỏ lại Harley sạc bộ giáp mark XLII.

Với sự giúp đỡ của Harley, Stark đã lần ra dấu vết của Mandarin ở Miami. anh đột nhập vào đại bản doanh của hắn nhờ tài ứng biến khéo léo. Nhưng thật bất ngờ khi Stark phát hiện ra rằng Mandarin thực ra chỉ là một gã diễn viên kịch người Anh nghiện ma túy tên Trevor Slattery. Hắn thật thà khai rằng không biết gì về những việc làm mà hắn phải diễn dưới danh nghĩa Mandarin - vai mà Killian đã khoác cho mình. Killian đã hợp tác với Hansen phát triển Extremis để chữa trị cho chính hắn và mở rộng cho những cựu binh bị thương trong chiến tranh. Giữa lúc đó, Savin bất ngờ xuất hiện và đánh gục Stark. Sau khi bắt được Stark, Killian cho anh biết rằng Potts đã bị hắn bắt cóc và đang được truyền Extremis vào cơ thể. Hắn muốn Stark hợp tác để cải thiện Extremis. Bất ngờ, Hansen thay đổi ý định, đòi Killian phải thả Stark ngay, nhưng hắn đã ngay lập tức bắn chết cô.

Trước đó, Killian đã khôn khéo nhử được Người Sắt Ái Quốc James Rhodes (trước đây là War Machine) vào một cái bẫy rồi đánh cắp bộ giáp của anh. Stark thoát được và hợp tác với Rhodes phát hiện ra Killian sai Savin tấn công Không lực I đang chở Tổng thống Ellis. Stark đã điều khiển bộ giáp Mark XLII từ xa giết chết Savin và cứu toàn bộ phi hành đoàn nhưng lại không thể tìm thấy Tổng thống. Lần theo dấu vết, 2 người tìm đến một con tàu chở dầu hư hỏng nơi Killian định sát hại Tổng thống Ellis và truyền hình trực tiếp trên TV. Hắn cũng đã mua chuộc được phó Tổng thống khi hứa sẽ dùng Extremis để chữa trị cho con gái khuyết tật của ông. Stark triệu hồi binh đoàn Người Sắt từ tầng hầm nhà của mình đến để đối phó với tay sai của Killian. Trong khi Rhodes nhanh chóng cứu được Tổng thống và đưa ông tới nơi an toàn thì Stark cũng đã tìm được Potts Pepper. Tuy nhiên Potts bị kéo rơi xuống một đám lửa đang cháy. Stark vô cùng đau đớn và tức giận. Ông giáp mặt với Killian, chiến đấu một mất một còn với hắn. Ông đã khóa hắn trong bộ giáp Mark XLII và cho nổ tung, nhưng Killian vẫn sống sót. Bất ngờ, Pepper Potts, cũng sống sót nhờ Extremis trong cơ thể, xuất hiện và giết chết Killian. Sau đó, Stark ra lệnh cho JARVIS phá hủy tất cả các bộ giáp để thể hiện sự thành tâm của mình dành cho Potts Pepper.

Cuối truyện, phó Tổng thống và Trevor Slattery bị bắt. Happy Hogan dần bình phục. Cậu bé Harley được cải thiện cuộc sống. Stark giúp ổn định Extremis trong cơ thể Potts Pepper. Anh cũng quyết định phẫu thuật gắp những mảnh đạn còn sót lại trong ngực và tháo lò phản ứng hồ quang ra khỏi cơ thể. Rồi anh đã ném lò phản ứng hồ quang một thời từng gắn bó với mình xuống biển. Phải chăng anh sẽ mãi là Người Sắt?

Cuối cùng, sau màn giới thiệu đoàn làm phim, xuất hiện cảnh Tony Stark đánh thức tiến sĩ Bruce Banner, người ngồi nghe anh kể chuyện nhưng đã ngủ gật từ khi câu chuyện mới bắt đầu.[4]